TOLERÂNCIA
Existem sinais e
sintomas que caracterizam a dependência química. Entre eles, há
dois notadamente biológicos: a tolerância e a síndrome de abstinência. A
Organização Mundial da Saúde define tolerância como "a necessidade de
doses crescentes da substância psicoativa para alcançar efeitos originalmente
produzidos por doses mais baixas." A partir do surgimento da tolerância o
indivíduo passa a sentir o efeito da droga em menor escala. Isso poderá levá-lo
a aumentar sua dose habitual, para que consiga as mesmas sensações que o consumo
da droga lhe proporcionava anteriormente.
A postagem anterior
apresentou os mecanismos neurobiológicos da tolerância e postulou que o
organismo pode desenvolver tolerância a uma droga de duas maneiras: pelo
aprimoramento dos mecanismos de destruição (metabolização) e eliminação da
droga, diminuindo, assim, seu tempo de ação sobre o cérebro (tolerância
metabólica); ou pelo desenvolvimento neuroadaptações, que visam a deixar os
neurônios menos sensíveis à ação da droga ou a provocar nestes uma reação de
natureza oposta aos efeitos da droga dentro da célula (tolerância funcional).
FIGURA 1: A tolerância resulta de neuroadaptações e
ativações metabólicas que visam minimizar a ação da droga sobre o organismo,
devolvendo a este seu equilíbrio habitual. FONTE: O saltimbanco. Paul Klee
(1922).
Não há desenvolvimento
de tolerância para todos os efeitos da droga. Geralmente, há tolerância
completa para os efeitos que trazem prazer ao usuário, como a
euforia causada pela cocaína, ou o relaxamento e diminuição da ansiedade
causados pelo álcool e os calmantes (benzodiazepínicos). Outras ações, no
entanto, sofrem tolerância parcial.
É o caso dos batimentos
do coração nos usuários frequentes de cocaína: apesar de mais acelerados do que
nos períodos sem a droga, sua frequência é menor, se comparada aos primeiros
tempos de consumo. Há ainda a tolerância reversa ou sensibilização.
Para algumas ações da cocaína, o cérebro torna-se mais sensível conforme o uso
vai se repetindo: devido a isso, os tiques e os sintomas persecutórios (nóia),
inicialmente leves ou mesmo inexistentes, aparecem durante o consumo de doses
mínimas da substância. Outro aspecto importante é a existência de tolerância
cruzada.
Isso significa que
quando há desenvolvimento de tolerância para uma determinada droga, ela se
estende para outras que possuem propriedades farmacológicas semelhantes. Desse
modo, aqueles que desenvolvem tolerância para o álcool, o fazem também para os
barbitúricos e benzodiazepínicos (tranquilizantes ou calmantes). O LSD possui
tolerância cruzada com a psilocibina e a mescalina, estando esse mesmo fenômeno
presente entre a morfina e os opiáceos sintéticos (meperidina) e semissintéticos
(heroína).
Apesar da tolerância se
desenvolver principalmente a partir da quantidade, duração e frequência do
consumo, parte dela está condicionada a fatores ambientais e biológicos. Desse
modo, fatores como a disposição física, o estado mental e o tipo de ambiente
onde o consumo de dá (de reuniões formais aos ambientes carnavalescos) também
influenciam de alguma maneira o efeito potencial das substâncias sobre o
cérebro.
Alguns aspectos da
tolerância são geneticamente determinados. Isso significa que o organismo já
nasce com um potencial de tolerância predeterminado. Quanto maior o potencial,
maior a resistência e a possibilidade de aumentar o consumo de álcool. Segundo
Dudley (2002), partindo de uma perspectiva evolucionista, um dos legados
genéticos do consumo de frutas fermentadas (alcoólicas) desde os tempos
ancestrais da humanidade é a capacidade do homem metabolizar o álcool. Isso
depende da ação das enzimas álcool desidrogenase (ADH), que
converte o álcool em acetaldeído (tóxico), e acetaldeído desidrogenase,
que converte o acetaldeído em acetato (menos tóxico e eliminado na
urina).
Apesar de presente em
todos os seres vivos, tais enzimas variam entre os homens, quanto à intensidade
de sua ação. Isso pode ser creditado a maior ou menor presença de frutos de
fermentados na dieta dos hominídeos ao longo de sua evolução. Quanto mais
eficaz a metabolização do álcool no organismo, maior a capacidade de tolerar
sua presença, predispondo assim o indivíduo a futuros problemas. Quanto menor a
eficácia enzimática, maiores serão os efeitos aversivos do consumo, tornando
menos provável a instalação do hábito.
FIGURA 2: A evolução da tolerância ao consumo de álcool.
Cada um traz consigo um potencial de tolerância geneticamente determinado. O
contato cotidiano com a substância faz com que essa tolerância se manifeste,
agilizando a destruição do álcool pelo fígado (tolerância metabólica) ou
por meio de neuroadaptações que dificultem sua ação no cérebro (tolerância
funcional). Isso pode levar alguns indivíduos ao aumento da quantidade para
obter os mesmos efeitos a que se acostumara. No entanto, nenhum tipo de
tolerância é definitivo. Períodos de abstinência são capazes de fazê-la
retornar aos seus patamares iniciais.
Há uma grande discussão
científica acerca da importância da tolerância para o diagnóstico e o
surgimento da dependência. O National Institute on Alcohol Abuse and
Alcoholism (NIAAA) (1995) afirma que a tolerância pode
encorajar o consumo de álcool, contribuindo para a dependência e danos ao
organismo. Já Burst (1999) sugere os mecanismos neurobiológicos que geram
tolerância ao álcool não participam do processo de dependência. Como exemplo,
cita que os benzodiazepínicos, eficazes no tratamento da síndrome de abstinência
do álcool, não possuem valor no tratamento da dependência desta
substância.
Escrevendo acerca da
tolerância à nicotina, Perkins (2002) sugere que "embora importante para o
entendimento da adaptação biológica, a tolerância não elucida os fatores
responsáveis pela dependência da nicotina". A Organização Mundial da Saúde
(OMS) considera a tolerância um critério diagnóstico para a dependência
química, mas sua presença isolada não permite qualquer conclusão acerca do
tema.
Por outro lado, a tolerância
tem grande importância nos quadros agudos ocasionados pelo consumo de drogas.
Há situações de risco bastante conhecidas. Kuebler e col. (2000) observaram
que os novos usuários de heroína estão seriamente mais
expostos ao risco de overdose, por desconhecerem seus limites biológicos para a
substância.
FIGURA 3: A overdose é o comprometimento de um ou mais órgãos, decorrente do
consumo de substâncias psicoativas, que coloca em xeque a viabilidade do
organismo. A tolerância tem influência preponderante nesse fenômeno: quanto
maior a tolerância, maior a dose tóxica.
Com o
desenvolvimento de tolerância, a necessidade de quantidades crescentes de
substâncias como a heroína, a dolantina (meperidina) e a cocaína também expõe
seus usuários ao risco de overdose. A tolerância é reversível após um período
de abstinência. Desse modo, um indivíduo habituado a uma determinada dose de
cocaína ou heroína, ao retomar o mesmo padrão após um período sem a substância,
torna-se ainda mais suscetível ao risco de uma dose letal.
Álcool
Há diversos tipos de
tolerância envolvidos no consumo de álcool, divididos em duas grandes classes:
tolerância funcional e tolerância metabólica. A tolerância funcional encampa
as adaptações sofridas pelo cérebro para compensar as alterações causadas pelo
álcool, tanto no comportamento, quanto no funcionamento celular dos neurônios.
Usuários pesados de álcool exibem sinais mínimos de intoxicação pelo álcool,
mesmo na vigência de concentrações sanguíneas normalmente incapacitantes ou
mesmo fatais para a população geral.
Há diferentes tipos
de tolerância funcional. A tolerância aguda se
desenvolve para os efeitos relacionados à experiência da intoxicação, numa
tentativa de assimilar os efeitos desagradáveis ocasionados pela substância. Já
a tolerância aprendida, refere-se aos quadros onde o surgimento da
tolerância ao álcool é facilitado e moldado visando ao desempenho de algum
comportamento específico. Pessoas que consomem álcool durante alguma atividade
que exija cognição e coordenação desenvolvem tolerância com mais rapidez. O
fenômeno pode ser ainda mais facilitado se houver uma expectativa positiva
(motivação) relacionada ao sucesso da tarefa (dinheiro, prêmios,...).
A tolerância
ambiente-dependente refere-se às influências do meio ambiente no
desenvolvimento da mesma. Um mesmo indivíduo poderá se mostrar mais tolerante
ao álcool num bar do que em seu ambiente de trabalho. Isso acontece porque o
bar provê mais estímulos associados ao consumo de álcool, capazes de
desencadear os mecanismos da tolerância. De qualquer forma, há fatores de tolerância
ambiente-independentes. São eles a quantidade de álcool ingerida, a duração
do consumo e a frequência do consumo.
A tolerância
metabólica é resultado da eliminação mais eficaz e rápida de álcool do
organismo. Isso se dá por meio da ativação de enzimas do fígado após um período
de consumo prolongado de álcool. Assim, há redução dos efeitos do álcool sobre
o cérebro, à custa da menor permanência da substância no organismo. Por outro
lado, a ativação enzimática também passa a metabolizar com mais rapidez outras
substâncias, tais como tranquilizantes, anestésicos e alguns medicamentos,
piorando sua eficácia e o manejo destes por parte dos médicos.
Benzodiazepínicos
Os benzodiazepínicos são
conhecidos popularmente por tranquilizantes ou calmantes. O uso crônico destas
substâncias não é capaz de estimular tolerância metabólica,
ou seja, nenhum mecanismo habitual de destruição e eliminação dos
benzodiazepínicos é potencializado. A tolerância funcional se
dá por meio de alterações na densidade e na sensibilidade dos receptores
benzodiazepínicos no sistema GABA. A tolerância se desenvolve mais rapidamente
para as propriedades indutoras do sono, e em menor escala para os efeitos
ansiolíticos e perturbadores da memória.
FIGURA 4: Os benzodiazepínicos.
Barbitúricos
Os barbitúricos são
sedativos que possuem sítios de ligação no sistema GABA, da mesma forma que o
álcool e os benzodiazepínicos. O barbitúrico mais conhecido do público geral é
utilizado no tratamento da epilepsia: o fenobarbital (Gardenal®). O uso crônico
é capaz de originar a mesma tolerância metabólica observada no álcool e a mesma
tolerância funcional descrita para os benzodiazepínicos.
Opiáceos
A tolerância funcional
(neuroadaptações) aos opiáceos acontece nos níveis anatômico, celular (sinapse)
e subcelular (interior da célula). Do ponto de vista anatômico, o sistema de
neurotransmissão noradrenérgico, cujos neurônios estão agrupados no locus
coeruleus, é o mais importante. O locus coeruleus possui
receptores opióides, que diminuem o funcionamento do mesmo.
A presença constante de
opiáceos (morfina, codeína, heroína, meperidina, fentanil...) faz com que
o locus coeruleus se adapte aos efeitos inibitórios dos
opiáceos, para funcionar como se a droga não estive lá. A base neurobiológica
de tal mecanismo é ainda pouco conhecida. Frente a interrupção ou redução do
consumo de opiáceos, o locus coeruleus, sensibilizado, passa a
disparar com grande intensidade, liberando grandes quantidades de
noradrenalina. É a síndrome de abstinência dos opiáceos, que será abordada em
detalhes no próximo capítulo.
Ao contrário das outras
substâncias, parece haver pouca evidência de modificações no número e na
afinidade dos receptores opióides após o uso prolongado de opiáceos. Os
receptores opióides são divididos em mu, delta e kappa. Apesar de suas
particularidades, possuem ações farmacológicas semelhantes. Entre elas, está a
capacidade de inibir os sistemas excitatórios do cérebro.
Isso produz um quadro de
relaxamento, ausência de dor (analgesia) e prazer. As drogas com propriedades
opiáceas provocam tais efeitos a partir da ligação com os receptores mu e
delta. Segundo Nitsche e col (2002) o desenvolvimento de tolerância pode estar
associado ao receptor delta tipo 1 (DOR-1), bem como ao gene responsável pela
produção da encefalina, um opióide natural do organismo. Tais mecanismos, no
entanto, ainda são desconhecidos.
FIGURA 5: Considerada uma das substâncias com maior poder
de causar dependência, o ópio e seus derivados naturais e sintéticos produzem
tolerância em vários níveis do funcionamento cerebral.
A tolerância aos
opiáceos parece se desenvolver no nível subcelular, ou seja, nos mecanismos
responsáveis pela propagação do estímulo gerado após a ligação dos opiáceos aos
receptores opióides. Como resultado de tais alterações, o interior da célula
neuronal torna-se menos sensível aos efeitos dos opiáceos, fazendo o usuário
aumentar a dose para manter os mesmos efeitos e evitar sintomas de abstinência
da substância.
Cocaína
e Anfetaminas
A cocaína e as
anfetaminas são os mais potentes agentes de reforço ao consumo conhecidos.
Dependentes relatam que durante episódios de consumo intenso (binge),
toda a atenção se volta para a euforia farmacologicamente induzida pelos
estimulantes. Repouso, alimentação, dinheiro, entes queridos, responsabilidade
e sobrevivência perdem todo o significado.
Ambas atuam diretamente
no sistema de recompensa, interferindo na neurotransmissão da dopamina. A
cocaína bloqueia a recaptação dopaminérgica. As anfetaminas, além de atuarem na
recaptação, estimulam a liberação maciça deste neurotransmissor.
A tolerância
metabólica se desenvolve por meio do aumento da velocidade de
metabolização da dopamina pelas enzimas sinápticas. A tolerância funcional aos
efeitos dos estimulantes se dá pela redução do número e da sensibilidade dos
receptores ao efeito da dopamina. Há, ainda, diminuição dos estímulos para sua
liberação. Todas estas alterações podem acontecer mesmo durante as primeiras
experiências (tolerância aguda).
Há tolerância
completa para os efeitos euforizantes dos estimulantes, o que não
impede o usuário de continuar a buscar a substância, em padrões de consumo
intenso (binge) intercalados por alguns dias de abstinência. Outros
efeitos como frequência dos batimentos cardíacos, arritmias e inibição do
apetite sofrem tolerância parcial.
Nicotina
A nicotina tem ação
sobre o sistema de neurotransmissão da acetilcolina, mais especificamente sobre
os receptores nicotínicos. Acetilcolina e os receptores nicotínicos estão
presentes em todas as terminações nervosas autonômicas préganglionares (órgãos
que não são controlados a partir da vontade humana), junção neuromuscular
(contração e relaxamento muscular) e em algumas sinapses do SNC. A acetilcolina
sofre contínua degradação pela acetilcolinesterase. A estimulação dos
receptores da acetilcolina ocorre como resultado da inibição da
acetilcolinesterase ou pela estimulação direta dos receptores da acetilcolina
(como ocorre entre os usuários de tabaco).
FIGURA 6: A
tolerância e dependência da nicotina passam pela estimulação do sistema de
neurotransmissão da acetilcolina, que estimula indiretamente o sistema de
recompensa e sofre tolerância frente ao uso frequente dos produtos a base de
tabaco.
Os efeitos nicotínicos
são aqueles resultantes da hiperatividade simpática (descarga de noradrenalina
estimulando os órgãos autônomos) e disfunção neuromuscular. Como resultado, há
aumento dos batimentos do coração (taquicardia), da pressão arterial, suor,
elevação da temperatura, pupilas dilatadas, fasciculaçôes (movimentos
involuntários) e fraqueza muscular. Isso pode acontecer em diferentes graus de
severidade. A nicotina é um estimulante leve desse sistema.
A presença da nicotina
provoca tolerância funcional (neuroadaptação) a partir da redução do número e
da afinidade dos receptores nicotínicos à ação da substância. O sistema
colinérgico consegue ativar indiretamente o sistema de recompensa. Após sua
dessensibilização, será necessária uma dose maior de nicotina para a manutenção
dos efeitos de prazer obtidos inicialmente. Além disso, as neuroadaptações
decorrentes do consumo de nicotina ocasionam sintomas de abstinência frente à
redução dos níveis sanguíneos de nicotina. Desse modo, o uso frequente da substância
passa a servir como uma maneira de evitar destes sintomas.
Maconha
Apesar de ser a
substância ilícita mais consumida em diversos países, a maconha vem recebendo
atenção dos pesquisadores apenas nos últimos anos, quando deixou de ser um
paradigma da droga leve e inofensiva. Estudos controlados conduzidos em animais
e humanos detectaram que o uso diário de altas doses de maconha provoca
tolerância para muitos dos efeitos fisiológicos, cognitivos e sociais da
maconha.
Entre os fenômenos
observados estão a diminuição da intensidade e duração das "viagens"
(highs), a redução dos batimentos acelerados do coração (taquicardia),
queda da pressão intraocular, desaparecimento dos efeitos negativos observados
nas interações sociais sob o efeito da substância (ansiedade, inquietação, paranoias...),
bem como recuperação parcial do desempenho cognitivo e motor. Esses mesmos
estudos observaram que esse tipo de usuário tende a aumentar a dose a fim de
atingir o mesmo padrão anterior de "viagem".
Apesar de pouco
conhecidos, os mecanismos de tolerância da maconha parecem ser mais funcionais
(neuroadaptações) do que metabólicos (metabolização e excreção). Chen e Anthony
(2003) observaram que a tolerância aos efeitos da maconha se desenvolve com
mais rapidez e frequência entre adolescentes, se comparados com adultos
recém-iniciados no consumo da planta. Os mecanismos envolvidos não são
conhecidos.
LSD
& Amp; Análogos
Os LSD-análogos, além de
seu efeito alucinógeno pronunciado, causam também efeitos periféricos
importantes: "os mais salientes são a aceleração dos batimentos do coração
(taquicardia), o aumento da pressão arterial, a dilatação das pupilas
(midríase) e a salivação, resultantes de uma descarga do sistema nervoso
simpático (noradrenalina)". Há ainda, aumento da frequência respiratória e
facilitação dos reflexos, como o patelar (joelho). Todos os alucinógenos
possuem efeito hipertermizante (aumento da temperatura corpórea).
A tolerância ao LSD e
substâncias análogas (psilocibina, mescalina e DMT) se desenvolve rapidamente (tolerância
aguda). A tolerância é mais pronunciada para os efeitos psíquicos, mas
atinge também os efeitos periféricos. É praticamente impossível sentir qualquer
um destes efeitos após algumas tomadas sucessivas. No entanto, do mesmo modo
que se instala agudamente, a tolerância esvaece rapidamente e a mesma dose pode
ser administrada em poucos dias, sem prejuízo dos efeitos desejados. A
tolerância aguda aos efeitos dos alucinógenos LSD-análogos possibilita apenas o
consumo eventual dessas substâncias. Mesmo os usuários mais pesados a utilizam
apenas algumas vezes no mês.
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